“AD可能始于昭着症状出现前的几年甚而几十年。畴前咱们短缺被凡俗收受的要领，能在AD最早期将其识别出来。接管血浆生物标志物检测后，早发现、早会诊、早诊治或不再是一句空论。”

撰文 |燕小六

当地时刻7月20日，2023年协会海外会议（AAIC）袪除。本次会议公布新版阿尔茨海默病（AD）会诊圭表变嫌草案，将血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病会诊和分期等条件，称它能灵验罢了AD早期筛查和会诊。

参与草拟的阿姆斯特丹大学医学中心神经化学教师Charlotte Teunissen暗意，将来，AD血液测试不错由全科医师开具，或比其他会诊要领低廉。这份最新草案面前已上线官网，将公开征求公众意见30天，在收受各人的审查和驳倒后会进行变嫌。预测AD新版会诊指南可于本年年底前认真推出。

《中华神经医学杂志》本年5月著述露出，我国事全球AD患者数增速最快的国度之一，60岁以上东说念主群中有983万AD患者、3877万轻度办法损害患者。“医师在病院里等患者，来的80%阁下是中重度稚子阶段的AD。”都门医科大学宣武病院神经内科主任医师韩璎告诉“医学界”，此时患者可能失去交流智力，或丧失鉴别家东说念主和嫡亲的智力，依然莫得糊口自闪耀力。

韩璎是都门医科大学宣武病院国度老年疾病临床医学辩论中心中国AD临床前期定约主席。定约敕令回荡诊治念念路，在AD无症状期就驱动积极骚动。韩璎看到草案后直言“很漂泊、有划期间道理”：“AD可能始于昭着症状出现前的几年甚而几十年。畴前咱们短缺被凡俗收受的要领，能在AD最早期将其识别出来。接管血浆生物标志物检测后，早发现、早会诊、早诊治或不再是一句空论。”

在荷兰插足AAIC的复旦大学附庸华山病院神经内科主任医师郁金泰告诉“医学界”，AD生物标志物辩论赶快发展，尤其跟着最新草案发布，基于血液生物标志物的会诊从辩论到临床过渡依然成为趋势。“具有优异会诊性能的血浆生物标志物被开发出来并得到临床考据，AD的生物学会诊将变得普遍可行，有望通过大范围的临床应用来裁减会诊本钱。大概在不久的将来，血液学检测就能凡俗应用于临床实践，赞助临床医师进行会诊决策。”

时机老练，血液标志物终落地

“同业都知说念，我一直在国内推选好意思国国立老化辩论院和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）于2018年发布的AD辩论框架，其中就提到要嗜好生物学野心。本次新版草案是在该框架基础上，实锤了相关野心的临床道理。”韩璎说。

AD会诊难、诊治难，和其发病机制复杂、机理不解关联。从患病后果看，多数患者脑组织会出现一系列病理特征。比如，相较于边远脑，AD患者的神经细胞、神经突触数量暴减；神经元之间会出现淀粉样斑块等荒谬卵白质；以及，一串串不章程卵白质在细胞内构成神经纤维缠结。

在21世纪之交，这些病感性改变都找到了特异性的生物标志物，包括β-淀粉样卵白（Aβ）、病感性tau（p-tau）卵白等。它们不错在脑脊液、脑部影像，以及血液、尿等体液中被检出。多项辩论阐述，这些生物标志物和疾病、临床症状的发生、发展密切相关。比如，有些东说念主的影像学检测阴性、莫得临床症状，但血浆p-tau可能已显耀升高，这被称为AD临床前期，假以时日就会出现办法损害等临床阐述。同期，血浆p-tau野心会随AD病程而进行性升高，不错监测疾病进展。

Aβ被认为会早于p-tau而出现。“2016年，学界大咖、荷兰阿姆斯特丹阿尔茨海默病中心主任Philip Scheltens在《柳叶刀》发表AD综述。他暗意，惟有活得充足久，Aβ阳性者最晚会在检出20年后发生AD。”韩璎告诉“医学界”，2011年，NIA-AA就指明，若在AD临床前期积极骚动，不错裁减50%的AD进展速率，减少57%的将来AD稚子患病数，医疗开销能省俭一半。

近十多年来，NIA-AA变嫌会诊指南，都强调通过生物学野心界说、会诊AD。2018年版NIA-AA辩论框架更是建议“A/T/N”决策，分别代表Aβ、p-tau，以及代表神经变性/神经元毁伤的生物标志物。

韩璎先容，根据2018年版块的会诊框架，不错通过脑脊液、PET-CT或脑磁共振，标注上述标志物。惟有Aβ阳性，就意味着大脑具有AD病感性改变。如若tau卵白也阳性，就不错会诊AD。

但上述框架并未落成会诊圭表或临床指南，而是主要用于科研办法。彼时，NIA-AA坦诚存在一些问题，包括笔据主要来自临床样本和高教养水平的欧洲东说念主群。以及，生物标志物的应用有创或过于上流，业界又莫得开发出具有会诊性能、优秀的血浆生物标志物。

直到2022年，AAIC发布对AD血液生物标志物的妥贴使用建议，称有望澈底改变AD会诊、预后查验，以及改进介入进修的想象。“如今跟着办法深切，东说念主们发当今许厚情况下，影像和血液生物标志物并不可相互代替，改改进版块指南大势所趋。”在2023年AAIC会议上，草案的主要作家、来自好意思国梅奥中心的行业泰斗Clifford Jack共享说念。

1、主场：卡尔马近10个主场取得6胜3平1负，胜率达60%；

1、状态：上场作客3-1击败了水原城，终结了之前连续3场赛事不胜的小低谷；

除了纳入新野心，新版草案的“又一大改变”是选择数字分期系统、评估疾病进展。包括根据办法收敛进程，将AD分别为0期至6期共7个临床阶段。再根据荒谬生物标志物特征，分出a、b、c和d等4个生物阶段。比如，1a指无症状但生物标志物荒谬，这意味着临床前期。莫得症状、莫得生物标志物荒谬，但捎带高危突变基因者，会被归入0期。

“草案能让AD发面前机提前15-20年，能检出大都临床前期患者。”韩璎暗意，临床已有针对此类情况的骚动妙技。本年7月6日在好意思国获批上市的单克隆抗体Lecanemab，被发现不错拆除捏续积蓄的Aβ，裁减成年AD患者的疾病进展速率，减速办法和功能衰败。韩璎讲明，该药对Aβ阳性但tau卵白阴性者，可能获益更大。因此越早驱动骚动，获益会越大。

AD早筛需要“压力小少许”的要领

韩璎在门诊时常不错见到因惊慌、不睬解而崩溃的患者家属。他们看到，医务职责者对其家属查验、考一些小学生都会的算术题，但受过高档教养的老东说念主愣是答不上来了，一下子就崩溃了，频频会冲着接诊大夫说：“原来咱们家老东说念主好好的，后果你们一查验，就说阿尔茨海默病稚子！咱们家老东说念主还能给孩子热饭呢，还能接送孩子上学呢。畴前的事情都还能难忘呢！怎么就稚子了呢？！”

“这即是我国各人对AD的办法近况。”韩璎先容，她从2009年驱动辩论基于神经影像学的AD早期会诊。直于本日，仍会听到好多东说念主说“年事大了，记不住事情是边远的”。同期，她感受到AD年青化的压力。表面上65岁以后发病的泄气型AD越来越多地出当今50-60岁东说念主群中，“能占门诊就诊1/3-1/4。原因多种种种，包括快乐、饮食等。”

详细多份共鸣，回首、办法功能着落和多种情况关联，包括（MCI）、主不雅办法着落（SCD），或AD等。而MCI、SCD多属于AD临床前期。上述问题的会诊进程不异，包括病史网罗、身段查验、实验室查验、数种神悉心机评估、影像学查验等。其中，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物标志物检测，是会诊金圭表，准确率周边。但碍于相关查验可获取性低、有侵入性、禁忌症截止，践诺上，面前，国内多数下层医疗机构照旧更多依赖问卷、量表等神悉心机评估，自后果可能因受试者的惊慌、垂危等出现偏差。

韩璎坦言，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物标志物检测在我国都较难施行。脑脊液查验需要作念有创的腰椎穿刺，我国所用腰穿针粗且硬，穿刺后患者需去枕伏卧6小时、不太便捷。何况，不少东说念主以为腰穿即是“抽骨髓油子”，高慢不可作念、收受度很低。相对地，患者及家属对脑PET/MRI成像的收受度高一些，但碍于PET要打针显影剂、有发射性，依然拒却者繁密。

独特据露出，约25%-30%临床可会诊AD的患者在专科机构会被误诊。同期，50%-70%的有症状AD患者鄙人层医疗机构未被识别或正确会诊。临床急需易于取得、时刻和本钱效益高且准确的会诊器具。

“手脚AD早期筛查的金圭表，患者对腰椎穿刺的收受进程并不高。PET查验价钱上流，检测拓荒可及性较低，仅少数病院可开展。该技艺带有一定的辐射。上述这些舛错都截止了腰椎穿刺和PET成像在大界限无症状东说念主群中的应用。”郁金泰告诉“医学界”。

“如若抽血发现Aβ、tau都是阳性，医师不错有理有据地说明风险，劝服患者完成金圭表查验。患者欢跃率可能大大栽植。”韩璎说。

在本年3月举办的海外阿尔茨海默病和帕金森病会议（AD/PD）上，一项瑞典辩论指出，针对AD早筛，生物标志物比低级保健医师的分析更可靠。与现行要领比较，AD患者选择血液查验时，压力会小得多。

但郁金泰也指出，会诊应该基于生物标志物阳性和症状两方面。他先容说，在本次AAIC会议上，与会各人就对此存在分歧。主要争议点围绕两方面。第一，草案纳入更多的生物标志物，初志是为了更精确，但临床操作会更复杂、用度更高。第二，那些验血后果阳性但莫得出现症状的东说念主，是否有必要进一步进行上流的穿刺查验。

根据郁金泰此前的不雅察辩论，在AD生物标志物为阳性的东说念主群中，多达1/3者莫得症状，其中有一部分东说念主可能不会发病。他认为，不错将无症状阳性者界说为高危东说念主群，聚合珍藏指南、限定危机身分，减速或使之不出现症状。针对这部分东说念主，外周血检测是可行的摒除决策。如若血液生物标志物水平是边远的，有助于摒除AD病办法诊，减少不消要的腰椎穿刺及上流的影像学查验。

从草案到临床凡俗讹诈，还有距离

郁金泰告诉“医学界”，好多病院依然开展相应的外周血生物学野心检测，但更多照旧停留在辩论阶段，准确性依旧待察。跟着新指南鼓吹，这些实验室会诊有望迎来快速发展。

多名受访者都暗意，当下血液生物标志物存在一定的使用局限。深圳湾实验室生物医学工程辩论所特聘辩论员郭升起课题组主要悉力于辩论AD病理特征及演化步调。他就认为，“面前存在一些血浆生物符号物阳性但PET影像阴性的情况。大多数辩论笔据复古血浆生物符号物可能更早地领导AD发病风险，但不摒除这些东说念主是由于血浆符号物检测技艺的局限性而出现‘假阳性’。因此，聚合血浆中AD中枢Aβ病理和Tau病理，偏激他影响AD发病的病理生物符号物一皆，详细判断是有必要的。此外，基于AD血浆生物符号物完成早期会诊时，同期要详细研讨个东说念主的家眷稚子史，是否捎带AD风险基因、糊口习尚、饮食习尚、高血压、高血脂、高血糖、就寝、受教养进程等身分作详细判断。”

纵不雅全球，血液生物标志物清寒补救、圭表化、可比较的检测圭表。“不同中心、使用不同试剂，靠近不同东说念主群、聚焦不同介质。数据莫得参考值、也没法比较。”韩璎说，血浆生物标志物从实验室走上临床，需要大都东说念主群和队伍数据复古，存在东说念主种互异。

2023年3月Alzheimer’s & Dementia发表中德队伍辩论，阐述这种互异。从后果看，德国队伍年龄更大、受教养进程更高，办法功能受损更重。此外，两个队伍的Aβ阳性率也有显耀互异，中德分别为8.47%和37.29%。

我国确当务之急是伸开辩论，完善相关标志物的循证笔据。“好意思国东说念主也好，欧洲东说念主也好，他们的数据都不可代表中国东说念主的。”韩璎说。

郁金泰先容，国内比较老练的队伍包括其团队建树的中国东说念主AD生物符号与糊口样貌辩论（CABLE队伍）、正在建树的中国健康软弱与稚子队伍（HEAD队伍），中国科学技艺大学附庸第一病院申勇教师牵头的中国软弱和神经退行性疾病队伍（China Aging and Neurodegenerative Initiative，CANDI），以及福清队伍、泰州队伍、上海软弱队伍等。

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此外，本年度AAIC的墙报之一是韩璎教师团队完成的中德两大队伍对比辩论，聚焦于主不雅办法着落，及与脑内Aβ的关联进行跨文化/东说念主种比较。其中一个队伍是韩璎团队完成的中国首个AD超早期辩论队伍SILCODE。被试东说念主群触及北京、深圳、海口等地，涵盖东说念主口学、办法量表、血浆AD符号物、肠说念菌群、多模态脑MRI、FDG-PET、Aβ-PET及tau-PET等。

郭升起与团队基于粤港澳大湾区“中国AD老年社区队伍（大湾区老年脑健康筹画）”的PET影像数据和血液样本，开展AD血液早期筛选生物标志物研发职责，依然找到一些突出有后劲的血液生物标志物，能灵验预测Aβ-PET显像阳性。他暗意，这项新的血液生物符号物不需要依赖上流的拓荒和耗材，将来还要更多的多中心数据考据，但愿能尽快推向临床，应用于我国临床AD早期筛查。

新版草案称，未指定生物标志物参考值，实在圭表应恭候日后学界辩论明确。

尊府开始：

1.Proposed New Diagnostic Criteria for Alzheimer’s Disease Unveiled at AAIC 2023. AAIC

2.NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer's Disease. AAIC

3.先行者期阿尔茨海默病的浅近筛查中国各人共鸣(2023年版). 中华神经医学杂志. 2023年5月第22卷第5期

4.The Alzheimer's Association appropriate use recommendations for blood biomarkers in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2022 Dec;18(12):2669-2686. doi:10.1002/alz.12756.

开始：医学界

责编：钱 炜

剪辑：赵 静

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